La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una malattia genetica multisistemica caratterizzata da un’ampia variabilità fenotipica e da una complessa storia naturale. Tra le manifestazioni clinicamente più rilevanti figurano i neurofibromi plessiformi (PN), neoplasie della guaina nervosa a crescita infiltrativa, che possono interessare strutture anatomiche complesse e determinare dolore, deficit neurologici, disabilità e progressiva compromissione funzionale. La loro estensione e il rapporto con strutture anatomiche critiche possono inoltre rendere la resezione chirurgica tecnicamente complessa e associata a una significativa morbilità.

In questa videopresentazione, Marina Melone, neurologa e docente universitaria, con una lunga esperienza clinica e scientifica nelle malattie neurologiche rare maturata presso l’AOU Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, richiama l’importanza di una presa in carico lifelong della persona con NF1, fondata sulla continuità assistenziale dalla diagnosi all’età adulta e sulla capacità di riconoscere, nelle diverse fasi della vita, i cambiamenti clinici in grado di modificare prognosi, funzione e qualità di vita. È il modello assistenziale sviluppato nel corso della sua esperienza clinica e scientifica nella NF1, in una prospettiva di medicina 4P — preventiva, predittiva, personalizzata e partecipata —, nella quale la sorveglianza non coincide con il semplice monitoraggio delle lesioni, ma comprende la valutazione della traiettoria clinica complessiva. La comparsa o l’aggravamento del dolore, un incremento dimensionale documentato, nuovi deficit neurologici, la progressiva limitazione delle attività quotidiane o un deterioramento della qualità di vita possono infatti indicare una progressione clinicamente significativa e rendere necessaria una rivalutazione presso un centro esperto, nell’ambito di un percorso multidisciplinare.

In questo scenario si collocano gli inibitori di MEK, che hanno modificato le prospettive terapeutiche dei neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili. Lo studio di fase IIb ReNeu ha documentato con mirdametinib una risposta obiettiva volumetrica confermata – definita da una riduzione di almeno il 20% del volume del neurofibroma plessiforme target – nel 41% degli adulti e nel 52% dei pazienti pediatrici, associata a miglioramenti precoci e clinicamente rilevanti del dolore, della sua interferenza sulle attività quotidiane e della qualità di vita (1). L’inibizione della via RAS–RAF–MEK–ERK è stata inoltre associata a un miglioramento del dolore neuropatico, come documentato con altri MEK-inibitori, tra cui selumetinib, in un recente studio al quale Melone ha contribuito (2).

Il farmaco è autorizzato per il trattamento dei neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili associati a NF1 negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età. Al momento della videointervista, realizzata nel luglio 2026, in Italia l’accesso a mirdametinib poteva avvenire attraverso l’uso terapeutico nominale, nell’ambito di un programma di uso compassionevole attivabile dai centri di riferimento, con fornitura gratuita del farmaco da parte dell’azienda produttrice.

Le prospettive di ricerca di Marina Melone nella NF1 si sono inoltre estese al possibile ruolo dell’alimentazione, della vitamina D e dei composti bioattivi nella modulazione dei processi biologici della malattia (3,4). In particolare, l’interesse per la dieta mediterranea e per i polifenoli si inserisce nello studio delle possibili interazioni fra componenti bioattivi della dieta, regolazione dell’espressione genica e meccanismi epigenetici implicati nella fisiopatologia della NF1. È una prospettiva che integra alimentazione, biologia ed epigenetica e considera, accanto alle strategie farmacologiche, il ruolo dei fattori modificabili dello stile di vita nel percorso complessivo della persona con NF1.

Nel 2017, uno studio pubblicato su Nutrients, coordinato da Marina Melone, ha documentato una maggiore riduzione dei neurofibromi cutanei nei pazienti che seguivano una dieta mediterranea associata a curcumina, rispetto agli altri regimi dietetici considerati; in un singolo caso è stata inoltre osservata una riduzione del volume di un neurofibroma plessiforme cranico (5). A partire da queste evidenze, l’interesse per il possibile ruolo della nutrizione nella NF1 ha trovato ulteriori sviluppi: nel 2022 è stato avviato presso il Masonic Cancer Center dell’University of Minnesota lo studio di fase I NCT05363267, registrato su ClinicalTrials.gov, che esplora l’associazione tra curcumina e olio extravergine di oliva ad alto contenuto fenolico in adulti con NF1 e neurofibromi cutanei.

La ricerca sui polifenoli ha affrontato anche il problema della loro disponibilità biologica, orientandosi verso strategie in grado di migliorarla. In questa prospettiva si colloca il contributo di Marina Melone allo studio di sistemi innovativi di nano-veicolazione dei polifenoli, sviluppati per superare alcuni dei principali limiti farmacocinetici di queste molecole, quali la scarsa solubilità, l’instabilità e la ridotta biodisponibilità, e per favorirne il trasporto verso tessuti difficilmente raggiungibili. Tra le sfide più rilevanti vi è il loro possibile impiego nel sistema nervoso centrale, dove il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica rappresenta uno dei principali ostacoli alla distribuzione dei composti. Particolare interesse riveste la possibilità di favorire il superamento della barriera ematoencefalica, una delle principali criticità nello sviluppo di strategie dirette al sistema nervoso centrale. In ambito oncologico, questi sistemi sono stati studiati per i tumori del sistema nervoso e, successivamente, nelle malattie neurodegenerative, aprendo una più ampia prospettiva traslazionale (6).

La complessità della NF1 richiede una visione nella quale la conoscenza dei meccanismi biologici della malattia proceda insieme alla comprensione della sua storia naturale e della traiettoria clinica individuale. Lo sviluppo di interventi mirati, così come l’attenzione ai fattori modificabili e alle diverse dimensioni del benessere, acquista pieno significato quando è ricondotto alla preservazione della funzione e dell’autonomia, alla partecipazione alle decisioni di cura e alla qualità di vita nelle diverse fasi della vita. È in questa integrazione fra biologia, storia naturale e dimensione individuale che ricerca traslazionale e pratica clinica possono convergere verso una medicina realmente centrata sulla persona.

Bibliografia

1. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol 2025;43(6):716-29.
2. Miele G, Russo I, Filipponi L, et al. Clinical Efficacy of Selumetinib in Alleviating Neuropathic Pain Associated with Plexiform Neurofibroma: A Case Series. Genes (Basel) 2025;16(6):645.
3. Riccardi C, Perrone L, Napolitano F, et al. Understanding the Biological Activities of Vitamin D in Type 1 Neurofibromatosis: New Insights into Disease Pathogenesis and Therapeutic Design. Cancers (Basel) 2020;12(10):2965.
4. Perrone L, Sampaolo S, Melone MAB. Bioactive Phenolic Compounds in the Modulation of Central and Peripheral Nervous System Cancers: Facts and Misdeeds. Cancers (Basel) 2020;12(2):454.
5. Esposito T, Schettino C, Polverino P, et al. Synergistic Interplay between Curcumin and Polyphenol-Rich Foods in the Mediterranean Diet: Therapeutic Prospects for Neurofibromatosis 1 Patients. Nutrients 2017;9(7):783.
6. Squillaro T, Cimini A, Peluso G, et al. Nano-delivery systems for encapsulation of dietary polyphenols: An experimental approach for neurodegenerative diseases and brain tumors. Biochem Pharmacol 2018;154:303-17.