Negli ultimi anni la ricerca sui trattamenti per la malattia di Alzheimer ha conosciuto una nuova fase di vivacità. Dopo decenni di tentativi incentrati quasi esclusivamente sulla riduzione dell’amiloide, si è progressivamente aperto lo spazio per strategie più ampie e multifattoriali, capaci di affrontare i molteplici processi biologici che contribuiscono alla malattia: infiammazione, stress ossidativo, alterazioni metaboliche e perdita della plasticità sinaptica. In questo scenario, ha assunto crescente rilevanza l’osservazione che alcune molecole sviluppate per il trattamento del diabete, in particolare gli agonisti del recettore GLP-1, potrebbero avere un impatto anche sui meccanismi alla base della neurodegenerazione. Nel corso dell’ultimo congresso SINdem, svoltosi a Roma dal 18 al 20 settembre 2025, una relazione di Gianluigi Forloni, responsabile del Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri IRCCS, ha presentato un quadro aggiornato e articolato delle conoscenze disponibili.
Il suo intervento ha preso le mosse dalla complessità intrinseca della malattia: “La condizione è complessa e difficilmente può essere risolta con un singolo approccio terapeutico”, ha ricordato Forloni, ricordando come la perdita delle sinapsi rappresenti l’elemento cardine dal punto di vista biologico, ma come a essa si associno fenomeni comuni a molte altre patologie neurodegenerative, dall’aggregazione proteica all’attivazione di processi infiammatori. L’infiammazione, in particolare, emerge come fattore trasversale, presente sia a livello sistemico – ad esempio in condizioni quali diabete, obesità e alterazioni del microbiota – sia a livello locale, con l’attivazione di astrociti e microglia. “Quando parliamo di infiammazione legata alla neurodegenerazione dobbiamo tener presente due aspetti fondamentali: i fattori di rischio sistemici e quelli locali nel sistema nervoso centrale”, ha precisato.
È proprio questa connessione a costituire il razionale per considerare gli agonisti del GLP-1 in un contesto terapeutico diverso da quello metabolico. I primi indizi provengono da studi epidemiologici: nei pazienti diabetici trattati con questi farmaci è stata osservata una riduzione significativa del rischio di sviluppare Alzheimer. “Gli studi hanno dato questo dato piuttosto chiaro ed evidente: c’è una riduzione del 50% del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer nei soggetti diabetici trattati”, ha sottolineato Forloni. Un segnale, questo, che ha stimolato ulteriori indagini e che appare coerente con i meccanismi d’azione ipotizzati.
Gli agonisti del GLP-1, infatti, agiscono principalmente a livello intestinale favorendo il controllo glicemico, ma possono avere effetti che vanno oltre questo meccanismo. Secondo Forloni, “il controllo glicemico e la riduzione dell’infiammazione sono i due fenomeni più interessanti”, poiché intervengono su processi che svolgono un ruolo cruciale nella progressione della malattia. Nei modelli animali, il trattamento con queste molecole è stato associato a un miglioramento della memoria e dell’apprendimento, alla riduzione di placche amiloidi e tau e a una maggiore plasticità sinaptica. Anche il ripristino del metabolismo glucidico cerebrale appare un aspetto di rilievo, poiché la disponibilità di glucosio nel cervello è strettamente legata al mantenimento delle funzioni cognitive.
Resta però il nodo del passaggio attraverso la barriera emato-encefalica. “Il problema è esattamente il passaggio della barriera emato-encefalica, le evidenze non chiariscono definitivamente il meccanismo attraverso cui gli agonisti possano intervenire sui recettori a livello cerebrale”, ha osservato Forloni, evidenziando come la letteratura non sia ancora univoca. Nonostante la diffusione dei recettori GLP-1 in aree chiave come ippocampo e amigdala, non è ancora chiaro se la quota di farmaco che raggiunge il sistema nervoso centrale sia sufficiente a spiegare gli effetti osservati. È possibile che parte dei benefici derivi da meccanismi sistemici, indirettamente rilevanti per il cervello.
Il panorama preclinico rimane comunque ricco di dati incoraggianti. In diversi modelli transgenici di Alzheimer il trattamento con agonisti di GLP-1 ha determinato una riduzione delle placche, una protezione sinaptica e un miglioramento dei parametri comportamentali. Altri studi, tuttavia, non hanno invece evidenziato benefici sui marcatori neuropatologici, pur registrando effetti positivi sul metabolismo del glucosio. “In questi casi non cambia nulla nei parametri associati alla malattia di Alzheimer, quindi qualche dubbio rimane“, ha ammesso Forloni, invitando a interpretare con la dovuta prudenza i risultati.
L’attenzione si sposta ora agli studi clinici di intervento. Dopo le osservazioni epidemiologiche, sono in corso trial che valutano direttamente l’efficacia degli agonisti GLP-1 in pazienti con Alzheimer. “Tutto questo è preparatorio allo studio di intervento, che chiarirà se i GLP-1 agonisti possano indurre fenomeni positivi direttamente nei pazienti con Alzheimer”, ha spiegato Forloni. Questi studi, caratterizzati da disegni complessi, integrano la valutazione clinica con l’analisi di biomarcatori di neurodegenerazione e infiammazione, con l’obiettivo di comprendere meglio i meccanismi alla base degli eventuali benefici.
In ottica futura, Forloni ha ribadito come sia improbabile che un singolo trattamento basti ad affrontare la complessità della malattia. “È assolutamente necessario avere una combinazione terapeutica per ottenere risultati adeguati”, ha affermato, indicando negli agonisti GLP-1 una possibile componente di strategie integrate insieme a immunoterapie, anti-infiammatori e altri approcci. La selezione dei pazienti tramite biomarcatori sarà fondamentale per massimizzare l’efficacia.
La relazione si è infine chiusa con una sintesi equilibrata ma orientata all’ottimismo. «Gli agonisti dei recettori di GLP-1 possono essere una componente significativa della terapia dell’Alzheimer, ma da soli non risolvono il problema“, ha dichiarato Forloni, confermando che questi farmaci, pur non rappresentando una soluzione definitiva, costituiscono una delle piste più promettenti attualmente allo studio. La strada è ancora lunga, ma l’idea che un farmaco già noto possa aprire nuove prospettive terapeutiche in una patologia così complessa offre alla comunità scientifica e clinica una prospettiva concreta e incoraggiante.
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