Per la prima volta, uno studio clinico di fase II suggerisce che ridurre direttamente la proteina tau potrebbe tradursi in un rallentamento della progressione clinica della malattia di Alzheimer. I risultati dello studio CELIA, presentati a Londra all’Alzheimer’s Association International Conference 2026 (AAIC 2026), indicano che diranersen, oligonucleotide antisenso sviluppato per inibire la produzione di tau, ha determinato marcate modificazioni dei biomarcatori e alcuni segnali di beneficio cognitivo nei pazienti con malattia in fase iniziale.
CELIA è uno studio globale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 416 persone con mild cognitive impairment dovuto ad Alzheimer o demenza di Alzheimer lieve, nessuna delle quali era stata precedentemente trattata con farmaci anti-amiloide. Per 18 mesi i partecipanti hanno ricevuto diranersen per via intratecale secondo tre regimi: 60 mg ogni sei mesi, 115 mg ogni sei mesi oppure 115 mg ogni tre mesi. Il farmaco agisce degradando l’mRNA di MAPT e riducendo così la produzione delle diverse isoforme di tau, sia intracellulari sia extracellulari. L’endpoint primario era la relazione dose-risposta sulla variazione della Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes, CDR-SB, alla settimana 76.
Il risultato più consistente è emerso con la dose più bassa. Rispetto al placebo, 60 mg ogni sei mesi hanno determinato una riduzione relativa del peggioramento del 26%, pari a 0,54 punti, sulla CDR-SB, del 42% sull’ADAS-Cog13 e del 50% sul Mini-Mental State Examination. Sono stati inoltre osservati rallentamenti del 30% sulla modified iADRS e del 23% sull’ADCOMS. Non è invece emersa una separazione dal placebo sull’ADCS-ADL-MCI, misura delle attività quotidiane. Nel liquido cerebrospinale, la tau totale si è ridotta mediamente del 50-65%; il sottostudio PET ha documentato riduzioni della patologia tau nelle diverse regioni cerebrali.
L’interpretazione resta tuttavia prudente. I benefici osservati sono quantitativamente promettenti, ma la differenza di 0,54 punti sulla CDR-SB resta al di sotto delle soglie convenzionali di cambiamento clinicamente significativo nel singolo paziente. Per ADAS-Cog13 e MMSE, l’assenza dei dati assoluti non consente ancora una valutazione affidabile della rilevanza clinica.
Inoltre, CELIA non ha raggiunto l’endpoint primario, perché le dosi maggiori non hanno prodotto benefici clinici superiori: un andamento inverso rispetto alla relazione dose-risposta attesa. Molti confronti sugli endpoint secondari hanno poi raggiunto soltanto una significatività nominale. Il profilo di sicurezza è risultato generalmente favorevole, con eventi avversi prevalentemente lievi o moderati, spesso correlati alla puntura lombare, e senza casi di anomalie di imaging associate all’amiloide.
I dati sostengono quindi l’ipotesi che la tau potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico clinicamente rilevante e potenzialmente complementare alle strategie anti-amiloide, ma richiedono conferma in una popolazione più ampia. Biogen, azienda produttrice del farmaco, ha annunciato l’intenzione di avviare un programma di fase III per chiarire se il beneficio osservato nello studio sia riproducibile in una popolazione più ampia e produrre evidenze più chiare sulla relazione dose-risposta.
