Nel rapporto sempre più stretto tra sonno e malattia di Alzheimer, l’orexina emerge come possibile punto di raccordo tra regolazione della veglia, neurodegenerazione e declino cognitivo. Uno studio pubblicato su Neurology da Arsenio Paez e colleghi indica che, nei pazienti con Alzheimer sintomatico, livelli più elevati di orexina nel liquido cerebrospinale si associano a performance cognitive peggiori, mentre una maggiore integrità delle oscillazioni del sonno NREM sembra attenuare questa relazione (1). Il dato si inserisce in un filone di ricerca recente che considera il sistema orexinergico uno dei possibili mediatori della relazione bidirezionale tra alterazioni sonno-veglia e patogenesi dell’Alzheimer.
Lo studio prospettico ha incluso 60 persone, equamente distribuite per sesso, con età media di 74,7 anni e Alzheimer lieve-moderato confermato da biomarcatori. I partecipanti sono stati sottoposti a polisonnografia notturna e, la mattina successiva, a prelievo di liquor per la misurazione di orexina-A, Aβ42, pTau181, tau totale e YKL-40. Fusi del sonno e oscillazioni lente sono stati quantificati con algoritmi automatizzati e controllo visivo. Cognizione e sintomi neuropsichiatrici sono stati quindi monitorati fino a 36 mesi mediante ADAS-Cog, MMSE, test di memoria e Neuropsychiatric Inventory. Le analisi sono state corrette per età, sesso, Aβ42 e indice apnea-ipopnea, con controllo dei confronti multipli.
Una maggiore densità e potenza dei fusi e una maggiore durata delle oscillazioni lente erano associate a concentrazioni inferiori di orexina; per la densità dei fusi il coefficiente β era −187,37 pg/mL. Al contrario, l’orexina non risultava correlata ai parametri generali di continuità del sonno. Concentrazioni più elevate si associavano a peggiore cognizione globale, con un ADAS-Cog più alto e un MMSE più basso, oltre che a maggiore gravità dei sintomi neuropsichiatrici e a valori superiori di pTau181, tau totale e YKL-40. Soprattutto, l’interazione statistica mostrava che una maggiore attività di fusi e oscillazioni lente attenuava l’associazione negativa tra orexina e andamento cognitivo, anche indipendentemente da amiloide e tau.
Il risultato rafforza l’ipotesi che non sia soltanto la quantità di sonno a contare, ma anche la sua microarchitettura. Lo stesso gruppo aveva già mostrato nel 2025 che fusi e oscillazioni lente predicono performance cognitive e biomarcatori neurodegenerativi nell’Alzheimer lieve-moderato; nel 2026 un altro studio ha inoltre collegato l’attività dei fusi al declino cognitivo nelle fasi cliniche precoci della malattia (2).
Le implicazioni terapeutiche restano però da dimostrare. Gli antagonisti duali dei recettori dell’orexina sono già utilizzati nel trattamento dell’insonnia e il sistema orexinergico è oggetto di crescente interesse farmacologico (3). In modelli murini di Alzheimer, suvorexant e lemborexant hanno recentemente mostrato effetti favorevoli sulla memoria e sull’accumulo di Aβ, ma questi dati preclinici non dimostrano un beneficio modificante la malattia nell’uomo (4). Anche il nuovo studio è osservazionale, comprende soltanto 60 pazienti e non dispone di un gruppo di controllo cognitivamente sano; inoltre, l’elevata prevalenza di apnea ostruttiva del sonno rappresenta un possibile fattore confondente, nonostante gli aggiustamenti statistici.
Orexina e oscillazioni NREM si propongono quindi come marcatori complementari di fisiologia del sonno e traiettoria clinica nell’Alzheimer, più che come target terapeutici già validati. Studi longitudinali più ampi, con controlli, misure ripetute di polisonnografia e orexina e soprattutto trial interventistici dovranno stabilire se modulare il sistema orexinergico o potenziare fusi e oscillazioni lente possa tradursi in una reale protezione cognitiva.
Bibliografia
1. Paez A, Piñol-Ripoll G, Carnes-Vendrell A, et al. Orexin, Sleep, and Cognition in Alzheimer Disease: Non-REM Oscillatory Activity and Neural Resilience. Neurology 2026;107(3):e218307.
2. Páez A, Gillman SO, Dogaheh SB, et al. Sleep spindles and slow oscillations predict cognition and biomarkers of neurodegeneration in mild to moderate Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2025;21(2):e14424.
3. Kornum BR, Breum AW, Mincikiewicz Z, et al. Therapeutic potential of targeting the orexin (hypocretin) system in sleep disorders. Nat Rev Endocrinol 2026.
4. Sharma A, Segawa E, Chen X, et al. Dual orexin receptor antagonism with lemborexant enhances microglial clearance of β-amyloid in mice. Molecular Neurodegeneration 2026;21:28.
