Negli ultimi anni l’introduzione degli anticorpi monoclonali diretti contro l’amiloide ha alimentato l’aspettativa di un cambio di passo nella gestione della malattia di Alzheimer in fase iniziale. Tuttavia, le evidenze suggeriscono che solo una frazione limitata dei pazienti seguiti nei Centri per i Disturbi Cognitivi e Demenze (CDCD) italiani potrà effettivamente beneficiare di queste terapie. Una notizia inclusa nell’ultima newsletter dell’Osservatorio Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità, a firma di Antonio Ancidoni, ha riassunto gli studi disponibili relativi al nostro Paese, permettendo una prima riflessione su epidemiologia reale, criteri di eleggibilità e capacità del sistema di accogliere questa innovazione terapeutica.

Il primo dato rilevante, proveniente da una coorte geriatrica milanese analizzata da Canevelli e colleghi, che applicando i criteri dei trial EMERGE ed ENGAGE a 911 soggetti afferenti a un ambulatorio terziario, aveva identificato una proporzione di eleggibili al trattamento con aducanumab pari allo 0,66% (1). Tale stima estremamente conservativa rifletteva l’impatto della fragilità geriatrica, della presenza di comorbidità rilevanti, della frequente assenza di caregiver strutturati e di un profilo cognitivo e funzionale spesso più compromesso rispetto ai criteri di inclusione dei trial. L’osservazione che circa metà degli esclusi superava gli 85 anni o non disponeva di un caregiver formalmente identificato, mentre una quota ulteriore veniva esclusa per criteri neuropsicologici, imaging o status biologico incongruenti, suggerisce che la traslazione diretta dei criteri sperimentali nel setting geriatrico rischia di ridurre drasticamente la platea reale.

Una fotografia diversa emerge invece dallo studio di Padovani e colleghi, condotto in un CDCD neurologico di Brescia, dove su 1.143 soggetti valutati, 423 venivano classificati come MCI e il 32,6% di questi risultava eleggibile ad aducanumab (2). Questa discrepanza mette in evidenza il ruolo cruciale del setting assistenziale: i centri neurologici ad alta intensità diagnostica, con maggiore capacità di selezionare precocemente pazienti giovani, autonomi e già indirizzati verso un percorso specialistico, producono stime sensibilmente superiori rispetto ai centri geriatrico-territoriali, dove fragilità e multimorbidità rappresentano variabili dominanti. Non si tratta semplicemente di due coorti diverse, ma di due modalità differenti di accesso e presa in carico, con implicazioni rilevanti per la pianificazione nazionale: la reale eleggibilità, quindi, dipenderà da come verranno definiti i flussi e da quali centri saranno deputati alla valutazione diagnostico-terapeutica.

Una terza traiettoria, più rappresentativa della prossima pratica clinica, proviene dagli studi condotti in ambito specialisticamente biomarker-driven. In una coorte del San Raffaele, costituita da 429 soggetti valutati con criteri AT(N) (amiloide, tau, neurodegenerazione) stringenti, il 61% risultava positivo all’amiloide; di questi, solo il 17% soddisfaceva i criteri per la terapia anti-amiloide, pari a circa il 10% della popolazione complessiva (3). Qui, il processo parte dal biomarcatore e poi applica i criteri clinici e organizzativi: un paradigma che anticipa i modelli futuri dei centri hub nazionali.

In uno studio condotto presso un centro pugliese, 408 pazienti con MCI o demenza lieve erano sottoposti a valutazione clinica completa e biomarcazione. Applicando i criteri RCT, l’eleggibilità era pari al 3,4% per aducanumab e al 6,9% per lecanemab; adottando criteri di Appropriate Use Recommendations (AUR), le proporzioni salivano rispettivamente al 9,6% e all’8,3%. Considerando i soli 169 pazienti poisitivi all’amiloide, l’eleggibilità diventava 8,3% per aducanumab e 16,5% per lecanemab (4). Lo stesso gruppo ha inoltre stimato una candidabilità intorno al 10% per donanemab, in linea con i risultati precedenti e le curve di sicurezza-emergenza descritte dagli studi internazionali (5). Nel loro complesso, questi lavori mostrano come, nei centri con diagnostica strutturata, la platea reale si attesti nell’ordine del 5–15% dei pazienti valutati.

Un elemento non trascurabile, destinato a incidere ulteriormente sulla selezione, è rappresentato dal profilo genetico ApoE ε4. Le raccomandazioni regolatorie europee indicano cautela estrema nei portatori omozigoti, dato l’aumento del rischio di ARIA e di complicanze vascolari con i mAb anti-amiloide. Ciò implica la sistematizzazione del test genetico e la necessità di un counselling dedicato, preferibilmente condotto da figure con competenze genetiche e neurodegenerative. Tale requisito, non contemplato nei primi studi osservazionali italiani, introduce un ulteriore livello di complessità nelle procedure di valutazione e rischia di ridurre ancora la quota finale di candidabili.

Sullo sfondo emerge una considerazione organizzativa non meno rilevante di quelle strettamente cliniche. Le stime più ottimistiche, intorno al 10–15% dei pazienti con MCI o malattia di Alzheimer lieve biomarcatata, sono realistiche solo in centri con accesso a PET amiloide o puntura lombare, RM di qualità, monitoraggio seriale e presenza di percorsi multidisciplinari. Si tratta, nella pratica, di un sottoinsieme dei CDCD italiani, con ampie differenze interregionali in termini di risorse e dotazione tecnologica. La necessità di creare percorsi hub-and-spoke dedicati, di formare team per il counselling genetico, di garantire imaging di follow-up e accesso tempestivo ai biomarcatori costituisce una sfida strutturale che coinvolge neurologi, geriatri, neuroradiologi, medici di laboratorio e servizi territoriali. In questo senso, i modelli previsionali che già evidenziavano i colli di bottiglia rappresentati da specialisti, diagnostica avanzata e capacità infusionali, appaiono verosimilmente applicabili anche al contesto italiano.

In prospettiva clinica, la selezione dei candidati non può limitarsi a criteri biomedici. La fragilità, la presenza di un caregiver affidabile, la capacità del paziente di sostenere un percorso diagnostico-terapeutico complesso e il bilanciamento tra rischio di ARIA e beneficio atteso assumono un valore analogo ai biomarcatori. Il neurologo chiamato a proporre una terapia anti-amiloide dovrà quindi muoversi lungo una linea sottile tra appropriatezza scientifica, sostenibilità organizzativa e realismo clinico, evitando sia l’entusiasmo indiscriminato sia un eccesso di protezionismo terapeutico che rischierebbe di precludere opportunità a pazienti idonei.

Nel complesso, le evidenze disponibili convergono su una conclusione prudente: in Italia solo una minoranza di pazienti con MCI o demenza lieve da AD potrà essere trattata con farmaci anti-amiloide, e questa percentuale si collocherà verosimilmente tra il 5 e il 15% dei casi seguiti nei CDCD con capacità diagnostica adeguata, con quote più basse nei contesti geriatrico-territoriali. Si tratta di numeri che impongono di parlare non di terapia “per tutti” ma di interventi selettivi ad alta intensità, inseriti in percorsi rigorosamente strutturati. La vera sfida, ora, è garantire equità di accesso e qualità del percorso, preservando nel contempo sostenibilità e trasparenza nelle aspettative terapeutiche. Solo con una governance attenta, basata su evidenze real-world e monitoraggio continuo degli esiti, questi trattamenti potranno trovare una collocazione stabile e appropriata nel nostro sistema sanitario.

Bibliografia

1. Canevelli M, Rossi PD, Astrone P, et al. “Real world” eligibility for aducanumab. J Am Geriatr Soc 2021; 69(10): 2995-2998. doi: 10.1111/jgs.17390.
2. Padovani A, Caratozzolo S, Rozzini L, et al. “Real-world” eligibility for aducanumab depends on clinical setting and patients’ journey. J Am Geriatr Soc 2022; 70(2):626-628. doi: 10.1111/jgs.17530.
3. Canu E, Rugarli G, Coraglia F, et al. Real-word application of the AT(N) classification and disease-modifying treatment eligibility in a hospital-based cohort. J Neurol 2024; 271(5):2716-2729. doi: 10.1007/s00415-024-12221-7.
4. Logroscino G, Urso D, Gnoni V, et al. Mild cognitive impairment and early Alzheimer’s disease eligibility for disease modification therapies in a tertiary centre for cognitive disorders: A simultaneous real-word study on aducanumab and lecanemab. Eur J Neurol 2025; 32(1): e16534. doi: 10.1111/ene.16534
5. Urso D, Introna A, Gnoni V, et al. Donanemab eligibility in early Alzheimer’s disease: A real-world study. J Alzheimers Dis 2025; 105(3): 745-750. doi: 10.1177/13872877251331243.