L’esposizione paterna al valproato nei tre mesi precedenti il concepimento non risulta associata a un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo o di malformazioni congenite nei figli. È quanto emerge da un ampio studio di coorte nazionale condotto a Taiwan e pubblicato su Neurology (1). Il dato si inserisce in un dibattito ancora aperto sulla sicurezza riproduttiva del valproato negli uomini, tema che negli ultimi anni ha portato le autorità regolatorie europee a prevedere specifiche misure precauzionali.
I ricercatori, coordinati da un gruppo del National Health Research Institutes e di altre istituzioni taiwanesi, hanno analizzato il Taiwan National Health Insurance Research Database identificando 2.583.503 soggetti nati tra il 2001 e il 2016 e seguiti fino al 2021. L’esposizione paterna è stata definita come assunzione di valproato durante i tre mesi precedenti il concepimento, corrispondenti al periodo della spermatogenesi. Complessivamente, 1.701 bambini erano stati esposti al farmaco per via paterna.
Gli autori hanno valutato autismo, ADHD, disabilità intellettiva, disturbi da tic e malformazioni congenite, utilizzando modelli di Cox e regressione logistica. È stata inoltre condotta un’analisi tra fratelli discordanti per esposizione, su 548 coppie, per ridurre il peso di fattori genetici e familiari condivisi.
Nell’analisi principale non è emerso alcun incremento statisticamente significativo del rischio: l’hazard ratio era 0,86 per i disturbi dello spettro autistico, 1,02 per l’ADHD, 0,80 per i disturbi da tic e 0,81 per la disabilità intellettiva. Anche per le malformazioni congenite non è stata osservata un’associazione, con un odds ratio di 1,07. I risultati sono rimasti sostanzialmente invariati limitando l’analisi ai figli di uomini con epilessia e nel confronto tra fratelli. Anche per altri farmaci antiseizure non sono emerse associazioni robuste nelle analisi intrafamiliari.
Il quadro regolatorio, tuttavia, non cambia per ora. Nel 2024 European Medicines Agency (EMA) e Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) avevano introdotto misure precauzionali dopo che uno studio su registri di Danimarca, Norvegia e Svezia aveva segnalato un rischio di disturbi del neurosviluppo di circa il 5% nei figli di uomini trattati con valproato, contro circa il 3% con lamotrigina o levetiracetam, con HR aggiustato pooled pari a 1,50.
Nel giugno 2026 il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) dell’EMA ha però riconosciuto formalmente che le evidenze disponibili sono “non concordanti” e che il ruolo causale del valproato rimane incerto. Nonostante ciò, EMA e AIFA mantengono le precauzioni: : rivalutazione periodica della terapia, informazione sul rischio potenziale, considerazione di una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la sospensione e divieto di donazione di sperma nello stesso periodo. Un ulteriore studio richiesto dalle autorità europee è atteso nel 2028. Il nuovo studio taiwanese rafforza quindi l’ipotesi che il rischio paterno possa essere inferiore a quanto inizialmente temuto, ma non appare ancora sufficiente per modificare la pratica prescrittiva o le raccomandazioni regolatorie vigenti.
Bibliografia
1. Feng YCA, Lin MC, Tseng CH, et al. Paternal Valproate Exposure and Offspring Neurodevelopmental Outcomes. Neurology 2026;107(6):e218375.
