In un campo in cui le terapie richiedono somministrazioni croniche e un costante controllo clinico, un singolo trattamento potrebbe cambiare lo scenario. Un nuovo studio pubblicato sul New England Journal of Medicine mostra che l’editing genetico in vivo con nexiguran ziclumeran, una terapia basata su CRISPR-Cas9, è in grado di indurre una riduzione rapida, profonda e duratura della transtiretina circolante nei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia (ATTRv-PN).
Lo studio di fase 1, multicentrico e a braccio singolo, condotto in Francia, Svezia, Regno Unito e Nuova Zelanda, ha arruolato 36 pazienti di età compresa tra 19 e 75 anni con diagnosi genetica di ATTRv-PN. Nexiguran ziclumeran — noto anche come NTLA-2001 — è stato somministrato una sola volta per via endovenosa, in dosi comprese tra 0,1 e 1,0 mg/kg. Il principio attivo consiste in nanoparticelle lipidiche dirette al fegato, contenenti l’mRNA della nucleasi Cas9 di Streptococcus pyogenes e un singolo RNA guida specifico per il gene TTR. Dopo l’infusione, il complesso CRISPR induce un taglio mirato del DNA nelle cellule epatiche, inattivando la produzione di transtiretina mutata e wild-type.
L’obiettivo principale dello studio era valutarne sicurezza e farmacodinamica. Tra gli endpoint secondari figuravano i punteggi neurologici (mNIS+7, NIS), la qualità di vita (Norfolk QoL-DN), gli indici nutrizionali e i biomarcatori neuronali (neurofilamento a catena leggera, NfL). Il follow-up medio è stato di 27 mesi, con estensione fino a 36 mesi in alcuni casi.
I risultati sono notevoli per ampiezza e durata dell’effetto. Dopo soli 28 giorni, i livelli sierici di transtiretina erano diminuiti in media del 90%, una riduzione mantenuta nel tempo (−92% a 24 mesi, −90% a 36 mesi). Oltre il 90% dei partecipanti ha mostrato concentrazioni inferiori a 30 µg/mL, indipendentemente dal genotipo TTR. In parallelo, i parametri neurologici hanno mostrato stabilizzazione o miglioramento: a 24 mesi il punteggio mNIS+7 è diminuito di 8,5 punti in media — un valore considerato clinicamente significativo — mentre il punteggio di disabilità da polineuropatia è rimasto stabile o migliorato nella grande maggioranza dei pazienti. Anche il livello di NfL, marker di danno assonale, si è ridotto dell’11% medio, suggerendo una reale attenuazione del processo neurodegenerativo.
Il profilo di sicurezza si è rivelato complessivamente favorevole. Le reazioni infusionali, osservate nel 58% dei pazienti, sono state di grado lieve o moderato e transitorie. Altri eventi comuni sono stati cefalea, diarrea e modeste alterazioni degli enzimi epatici. Otto pazienti hanno mostrato una riduzione dei livelli di tirossina ma non sono stati segnalati casi di ipotiroidismo clinico. Un solo decesso, attribuito a progressione cardiaca della malattia di base, non è stato considerato correlato al trattamento.
Particolarmente rilevante è il fatto che l’effetto terapeutico sia stato duraturo dopo una sola infusione, a differenza delle terapie silenzianti attuali che richiedono somministrazioni regolari. Inoltre, la tecnologia CRISPR in vivo di nexiguran si distingue dalle tradizionali terapie geniche basate su vettori virali, poiché utilizza nanoparticelle lipidiche a eliminazione rapida, evitando la necessità di immunosoppressione prolungata.
Gli autori, guidati da Julian Gillmore del National Amyloidosis Centre di Londra, sottolineano che questi risultati costituiscono la prima dimostrazione di un editing genico sistemico duraturo nell’uomo per una malattia neurologica ereditaria. Il dato più incoraggiante è la coerenza tra la riduzione biochimica della TTR e la stabilizzazione clinica, anche nei pazienti precedentemente non responsivi a patisiran.
Rimangono tuttavia alcune cautele: lo studio è di fase iniziale, non controllato e con un numero limitato di partecipanti. L’impatto a lungo termine di un knockdown genico stabile della transtiretina, proteina fisiologicamente implicata nel trasporto della vitamina A e nella funzione tiroidea, richiederà un monitoraggio prolungato. È in corso un follow-up a 15 anni e un trial di fase 3 (MAGNITUDE-2) per confermare efficacia e sicurezza su larga scala.
Nexiguran ziclumeran rappresenta però una delle più promettenti applicazioni cliniche del gene editing. Se i dati di fase 3 confermeranno la stabilità e la sicurezza del trattamento, l’ATTRv-PN potrebbe diventare la prima neuropatia ereditaria trattabile con una singola procedura. Una prospettiva che, solo pochi anni fa, apparteneva ancora alla fantascienza.
Bibliografia
1. Gillmore JD, Gane E, Täubel J, et al. Nexiguran Ziclumeran Gene Editing in Hereditary ATTR with Polyneuropathy. N Engl J Med 2025;393:1375‑1386. DOI:10.1056/NEJMoa2510209.
