La malattia di Alzheimer rappresenta una delle sfide più complesse della ricerca biomedica contemporanea. Oggi, dopo decenni in cui la comunità scientifica si è concentrata sull’aggregazione della proteina beta-amiloide, le evidenze emergenti suggeriscono la necessità di un cambio di paradigma.
Di recente è stata pubblicata su Rivista di Neurologia una rassegna a cura di Gianluigi Forloni del Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS di Milano, in cui l’autore analizza in modo critico le strategie terapeutiche attuali, evidenziando come l’approccio basato su un singolo bersaglio si sia spesso rivelato inefficace e suggerendo la transizione verso una strategia multi-target guidata dai principi della medicina di precisione (1).
Forloni passa prima in rassegna decenni di ricerca sulla patogenesi della malattia di Alzheimer, partendo dalla teoria amiloide, che ha guidato la maggior parte degli studi clinici, ma esplorando in profondità anche altri meccanismi patogenetici cruciali. Vengono ad esempio esaminati l’aggregazione della proteina tau, la neuroinfiammazione, il danno mitocondriale e lo stress ossidativo.
Un punto centrale della rassegna è l’analisi del fallimento clinico di molti farmaci che avevano mostrato risultati promettenti in fase preclinica, le cui ragioni sono attribuite alla complessità multifattoriale della malattia, al timing errato del trattamento (spesso iniziato troppo tardi), a disegni di studio inadeguati e alla difficoltà di selezionare i pazienti in modo appropriato.
Inoltre, Forloni mette in luce l’importanza del dimorfismo sessuale nella prevalenza e progressione della malattia di Alzheimer, con una netta prevalenza nelle donne. Viene suggerito che le differenze nella risposta immunitaria e nei profili infiammatori tra i sessi possano giustificare l’adozione di approcci terapeutici differenziati. Si discute poi l’associazione della patologia neurodegenerativa con mutazioni del gene che codifica per TREM2, un recettore immunitario espresso nella microglia, a conferma del ruolo della componente non neuronale nella patogenesi della malattia.
L’autore suggerisce quindi che l’approccio terapeutico futuro dovrebbe essere basato su una combinazione di trattamenti mirati a diversi bersagli patologici. La recente approvazione di anticorpi anti-amiloide, come il donanemab, è vista non come una soluzione definitiva, ma come un punto di partenza che dimostra la possibilità di rimuovere i depositi di amiloide. Tuttavia, l’efficacia non risolutiva di questi trattamenti, i loro effetti collaterali e i costi logistici ed economici pongono l’accento sulla necessità di strategie più integrate.
La vera svolta, secondo Forloni, risiede nella medicina di precisione. L’analisi genetica e biologica precoce dei pazienti potrebbe identificare profili specifici, permettendo di stratificare i soggetti per trattamenti con diverse combinazioni di molecole attive. Ad esempio, pazienti con un profilo infiammatorio o mitocondriale particolarmente alterato potrebbero beneficiare di terapie specifiche in combinazione con farmaci anti-amiloide. Infine, l’uso di biomarcatori nel plasma e nel liquor, come GFAP e pTau-217, è considerato un passo fondamentale per una diagnosi accurata e un monitoraggio efficace della terapia.
La rassegna di Forloni offre una visione lucida e pragmatica sul futuro della terapia per la malattia di Alzheimer. La via da seguire non è più quella della “pallottola magica”, ma piuttosto un approccio sofisticato e personalizzato che riconosca la complessità della patologia. Una combinazione di farmaci che agiscono su più fronti (amiloide, tau, infiammazione, mitocondri) e una selezione accurata dei pazienti basata su profili biologici e genetici rappresentano la strada più razionale per affrontare una malattia così multifattoriale. La ricerca futura dovrà concentrarsi sull’identificazione di questi profili e sulla sperimentazione di terapie combinate.
Bibliografia
1. Forloni G. Alzheimer, patogenesi e approcci terapeutici. Rivista di Neurologia 2025.
