“Siamo preoccupati per l’approvazione di questo farmaco con un beneficio netto incerto che potrebbe alimentare false speranze e aspettative tra le persone con malattia di Alzheimer e i loro carers e che potrebbe ulteriormente sovraccaricare i sistemi sanitari europei già sotto pressione. Da una prospettiva più ampia, approvare farmaci con incerti benefici può contribuire ad una perdita netta di salute della popolazione”.

Si chiude con queste parole una lettera, pubblicata qualche giorno fa sul BMJ, con cui un gruppo di esperti del Scientific Advisory Group (SAG) Neurology dell’European Medicines Agency (EMA) ha criticato la recente decisione dell’ente regolatorio europeo di raccomandare l’autorizzazione all’immissione in commercio di lecanemab per il trattamento dei pazienti con decadimento cognitivo lieve e demenza precoce dovuta a malattia di Alzheimer (1).

Questa decisione rappresenta infatti un dietrofront. Nel luglio 2024 l’EMA aveva respinto una richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio per il farmaco perchè il suo modesto effetto nel ritardare il declino cognitivo non era tale da controbilanciare il rischio di eventi avversi. L’agenzia ha poi ribaltato questa decisione dopo un ricorso del produttore, decidendo infine di raccomandare tale autorizzazione con un’indicazione ristretta per gli adulti con malattia di Alzheimer con nessuna o solo una copia del gene APOE4, sulla base dei risultati di un’analisi di sottogruppo del trial registrativo Clarity-AD che aveva evidenziato un tasso di eventi avversi minore escludendo i soggetti con due copie di questo gene (circa il 2-5% dei pazienti).

Circa dieci giorni fa, infine, la Commissione Europea ha formalmente concesso l’autorizzazione per l’immissione in commercio, accogliendo il parere dell’EMA. Un parere, questo, che secondo gli autori della lettera inviata al BMJ – tra cui compaiono gli italiani Francesco Nonino (neurologo ed epidemiologo dell’IRCCS Istituto di Scienze Neurologiche di Bologna e direttore di Cochrane Italia), Carlo Colosimo (neurologo dell’Azienda Ospedaliera Santa Maria, Terni) e Luca Massacesi (neurologo dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze) – solleva “serie preoccupazioni”.

In primo luogo, alla luce della scarsa efficacia dimostrata dal trattamento. La differenza riportata tra intervento e placebo in merito all’endpoint primario – la scala CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes) – è infatti risultata molto ridotta (0,45 punti), ben al di sotto della soglia minima che rappresenta un effetto clinicamente importante, pari circa a 1 punto. In altre parole, scrivono gli autori, “lo studio Clarity-AD dimostra una significatività statistica piuttosto che una rilevanza clinica”.

Oltre a questo, gli autori sottolineano che i frequenti effetti avversi potrebbero aver inficiato la cecità dello studio, potenzialmente spiegando una parte sostanziale della differenza osservata tra i bracci di trattamento. “Se in uno studio in doppio cieco un farmaco confrontato con placebo provoca un effetto collaterale molto frequente e molto specifico, dopo qualche tempo i ricercatori riescono a capire quali soggetti sono sottoposti al trattamento o al placebo. Ciò può condizionare la interpretazione degli esiti studiati, soprattutto quando vengono misurati con un
test che può includere una componente soggettiva, come ad esempio una scala”, ci spiega Francesco Nonino. “Gli effetti avversi di lecanemab, che sono molto specifici, possono quindi aver compromesso la cecità dello studio”.

Un terzo motivo di preoccupazione è poi legato all’occorrenza di eventi avversi come edemi cerebrali (ARIA-E) e microsanguinamenti (ARIA-H), la cui gestione potrebbe essere complessa in alcuni contesti clinici. “Pensiamo ad esempio al caso di un paziente in trattamento con questo farmaco – aggiunge Nonino – che ha sviluppato un ARIA-H. Se questo paziente viene colpito da un ictus, eventualità non così rara data la fascia di età, anche considerando che l’allele APOE4 è associato a un maggior rischio di ictus, potrebbe arrivare in ospedale privo di coscienza o in condizioni tali da non riuscire a comunicare di essere in trattamento con lecanemab. A quel punto i medici potrebbero sottoporlo a trombolisi, aumentando i rischi per il paziente”.

Infine, gli esperti del SAG-Neurology hanno criticato la scelta di ribaltare la decisione iniziale basandosi solo sui risultati di un’analisi di sottogruppo di un singolo studio. “In uno studio randomizzato controllato, è necessario determinare a priori il numero di pazienti che occorre reclutare per dimostrare la differenza che ci si attende tra un farmaco e un confronto (in questo caso il placebo). Gli effetti del farmaco vanno valutati in relazione a questo campione predefinito di partecipanti, e non ad una sottopopolazione identificata a posteriori. Non è corretto basare le conclusioni dello studio su un’analisi che considera solamente un sottogruppo di partecipanti, questo caso ottenuto escludendo i soggetti a maggior rischio di eventi avversi (gli omozigoti per l’allele APOE4) che presentano un profilo beneficio-rischio particolarmente sfavorevole”.

Bibliografia

1. Bakchine K, Colosimo C, Emilsson E, et al. Concerns about the approval of lecanemab for Alzheimer’s disease. BMJ 2025; 389:r778.