La malattia di Alzheimer rappresenta oggi un paradigma di complessità biologica e terapeutica. Come ha spiegato Alberto Benussi (Università degli Studi di Trieste) in una lettura tenuta all’ultimo Congresso nazionale della Società Italiana di Neurologia, moderata da Annachiara Cagnin (Università di Padova), la patogenesi non può più essere ridotta al solo binomio amiloide-Tau. “Accanto ai due hallmark tradizionali – ha osservato – coesistono meccanismi infiammatori, disfunzioni vascolari e alterazioni del metabolismo cellulare che interagiscono in modo dinamico lungo tutto il continuum della malattia”.
Le osservazioni più recenti collocano l’attivazione microgliale e astrocitaria al centro di un circolo vizioso che sostiene la neurodegenerazione. In condizioni fisiologiche, microglia e astrociti svolgono una funzione di sorveglianza e supporto trofico; nella fase patologica assumono invece un fenotipo pro-infiammatorio caratterizzato da iperproduzione di citochine – tra cui IL-1β, IL-8 e TNF-α – e da un incremento dello stress ossidativo. Questo scenario si accompagna a un aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica, perdita di sinapsi e apoptosi neuronale.
Benussi ha sottolineato come “la neuroinfiammazione non sia un fenomeno accessorio, ma un elemento cardine, ormai riconosciuto anche nei criteri diagnostici più aggiornati”. L’invecchiamento, fattori genetici come l’allele APOE-ε4 e condizioni metaboliche alterate concorrono a mantenere uno stato infiammatorio cronico. Proprio in questo contesto si inserisce l’interesse crescente per farmaci in grado di modulare la risposta immunitaria cerebrale.
Tra questi, un ruolo emergente è quello degli agonisti del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide-1), molecole inizialmente sviluppate per il trattamento del diabete e dell’obesità. L’azione pleiotropica del GLP-1 si estende infatti ben oltre il metabolismo glucidico, coinvolgendo funzioni cardiovascolari, immunitarie e, come mostrano studi preclinici, neuroprotettive. “Il GLP-1 – ha spiegato Benussi – agisce su una cascata intracellulare che modula la via dell’NF-κB, riducendo la produzione di citochine infiammatorie e radicali liberi, e promuovendo al contempo la biogenesi mitocondriale e l’omeostasi sinaptica”.
Gli analoghi di GLP-1 attualmente disponibili, come liraglutide, semaglutide e dulaglutide, differiscono per emivita e capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, ma condividono un profilo di azione multimodale. Studi su modelli animali hanno documentato la capacità di questi farmaci di ripristinare un fenotipo microgliale antinfiammatorio, ridurre il rilascio di TNF-α e IL-1β, preservare l’integrità della barriera emato-encefalica e attenuare la perdita sinaptica.
Sul piano clinico, dati osservazionali su ampie coorti di pazienti diabetici e obesi suggeriscono una riduzione dell’incidenza di demenza e di malattia di Alzheimer nei soggetti trattati con agonisti di GLP-1. Benussi ha richiamato uno studio condotto su oltre due milioni di veterani statunitensi, in cui l’uso di questi farmaci si associava a un minor rischio di declino cognitivo, ictus e altre patologie infiammatorie sistemiche.
Resta da chiarire se tali benefici derivino solo dal miglioramento dei fattori vascolari o anche da un effetto diretto sul sistema nervoso centrale. “L’espressione dei recettori GLP-1 è ubiquitaria nel cervello – ha ricordato Benussi – e comprende neuroni, astrociti, oligodendrociti e cellule della barriera vascolare. Anche se molti analoghi non attraversano pienamente la barriera emato-encefalica, l’azione può essere mediata da meccanismi gliali specializzati, come i tanycyti, che permettono una diffusione intracerebrale del segnale”.
L’interesse clinico è testimoniato dall’avvio di nuovi studi randomizzati, tra cui EVOKE e EVOKE+, che valutano l’efficacia della semaglutide in pazienti con Alzheimer lieve o con comorbilità vascolare, utilizzando outcome sia cognitivi sia infiammatori e biomarcatori di integrità della barriera emato-encefalica.
“La sfida – ha concluso Benussi – sarà passare da un modello centrato sull’amiloide a un paradigma integrato in cui l’infiammazione diventa un target modificabile. Gli agonisti del GLP-1 rappresentano un primo passo in questa direzione, con la possibilità di coniugare effetti metabolici, vascolari e neuroprotettivi in un’unica strategia“.
