Un nuovo studio pubblicato su Nature Medicine mostra che alcuni segni precoci della malattia di Huntington possono essere rilevati fino a due decenni prima che si presentino i sintomi motori della malattia (1). Lo studio, condotto dai ricercatori dell’University College London, ha scoperto che segni sottili di neurodegenerazione possono essere rilevati nel sangue, nel liquido cerebrospinale (CSF) e attraverso esami di neuroimaging.
La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante con un’età di insorgenza dei sintomi caratteristici fortemente influenzata dalla lunghezza della ripetizione CAG (citosina-adenina-guanina) del gene HTT ereditato. L’espansione somatica della ripetizione si verifica durante tutta la vita ed è attualmente oggetto di studio come possibile target terapeutico.
L’analisi è stata condotta su un’ampia coorte di individui a rischio di malattia di Huntington, compresi quelli con una storia familiare della malattia e quelli con portatori della mutazione patogenetica associata. I ricercatori hanno seguito questi individui per una media di vent’anni e hanno scoperto che alcuni segni precoci di neurodegenerazione erano presenti in molti di loro, anche prima che sviluppassero qualsiasi sintomo motorio.
“I nostri dati evidenziano il ruolo della lunghezza della ripetizione CAG ereditata e dell’espansione somatica sulla neurodegenerazione, decenni prima della diagnosi clinica motoria”, scrivono nell’articolo. “Identifichiamo atrofia cerebrale, livelli elevati di NfL nel CSF, un marker di danno neuronale, e livelli ridotti di PENK nel CSF, un marker dello stato dei neuroni spinosi mediostriatali nello striato, nella più precoce coorte di malattia di Huntington adulta studiata finora”.
Gli autori hanno ipotizzato che questi segni precoci di neurodegenerazione potrebbero essere dovuti alla graduale perdita di neuroni nello striato, una regione del cervello coinvolta nelle funzioni del movimento e della cognizione. Lo studio ha infatti mostrato che il tasso di espansione somatica della ripetizione CAG è predittivo della più precoce perdita di neuroni striatali negli esseri umani.
“Nonostante l’evidenza dell’iniziale processo neurodegenerativo si riscontra un’assenza di qualsiasi declino della funzione cognitiva, motoria o neuropsichiatrica negli stadi 0 e 1 della scala HD-ISS. In particolare, mostriamo che l’espansione somatica della ripetizione CAG misurata longitudinalmente nel sangue, una misura validata dell’espansione somatica in pazienti viventi, è un predittore dell’effetto della lunghezza della ripetizione CAG sui marker striatali di neurodegenerazione molto precoce”.
I ricercatori ritengono quindi che le loro scoperte potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per la malattia di Huntington. Attualmente stanno lavorando allo sviluppo di un esame del sangue che potrebbe essere utilizzato per rilevare i segni precoci di neurodegenerazione e di nuove terapie che potrebbero rallentare o arrestare la progressione della malattia.
Bibliografia
1. Scahill RI, Farag M, Murphy MJ, et al. Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis. Nat Med 2025; https://doi.org/10.1038/s41591-024-03424-6
