La Commissione Europea ha approvato l’immissione in commercio di tolebrutinib, inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton, per il trattamento della sclerosi multipla secondariamente progressiva senza recidive negli ultimi due anni: una fase di malattia in cui il problema clinico centrale non è più la frequenza degli attacchi, ma l’accumulo continuo di disabilità. La decisione della Commissione europea, preceduta dal parere positivo del CHMP dell’EMA, riguarda una popolazione adulta con bisogni terapeutici ancora rilevanti, nella quale fatica, deficit cognitivi, difficoltà motorie e perdita di autonomia tendono a progredire anche in assenza di attività clinica recidivante.
Tolebrutinib è progettato per penetrare nel sistema nervoso centrale e modulare processi infiammatori persistenti, spesso indicati come “smoldering neuroinflammation”, ritenuti tra i driver della progressione della disabilità nella sclerosi multipla. Il razionale neurologico è quindi diverso da quello delle terapie focalizzate prevalentemente sull’attività recidivante e sulle lesioni infiammatorie acute: l’obiettivo dichiarato è intervenire sui meccanismi biologici che sostengono la progressione indipendente dalle ricadute.
L’autorizzazione si basa principalmente sullo studio di fase 3 HERCULES, condotto in doppio cieco e randomizzato in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva non recidivante. Al basale, i partecipanti dovevano avere diagnosi di SMSP, punteggio EDSS compreso tra 3,0 e 6,5, assenza di recidive cliniche nei 24 mesi precedenti ed evidenza documentata di accumulo di disabilità nei 12 mesi precedenti. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 2:1 a tolebrutinib orale una volta al giorno oppure placebo, per un periodo fino a circa 48 mesi. L’endpoint primario era la progressione della disabilità confermata a sei mesi, definita attraverso incrementi dell’EDSS calibrati sul livello di disabilità iniziale; tra gli endpoint secondari figuravano la progressione confermata a tre mesi, le nuove o aumentate lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica, il miglioramento confermato della disabilità e misure funzionali come 9-hole peg test e timed 25-foot walk.
Secondo i dati comunicati, HERCULES ha dimostrato che tolebrutinib ritarda in modo significativo l’insorgenza della progressione della disabilità nella forma secondariamente progressiva non recidivante. A supporto del dossier regolatorio sono stati inclusi anche i risultati degli studi GEMINI 1 e GEMINI 2 nella sclerosi multipla recidivante, nei quali tolebrutinib è stato confrontato con teriflunomide e valutato su tasso annualizzato di recidive, peggioramento confermato della disabilità, lesioni T2 nuove o aumentate e lesioni captanti gadolinio.
Sul piano clinico, il dato più rilevante è l’ingresso di un farmaco indicato specificamente per adulti con SMSP senza recidive recenti, una popolazione spesso difficile da trattare perché la progressione può procedere con scarsa evidenza di attività infiammatoria convenzionale. Per il neurologo, l’indicazione impone una selezione accurata dei pazienti: storia clinica documentata, traiettoria dell’EDSS, assenza di ricadute negli ultimi due anni e conferma dell’accumulo di disabilità diventano elementi decisivi per distinguere la progressione non recidivante da forme ancora dominate dall’attività infiammatoria focale.
Il profilo di sicurezza richiederà particolare attenzione nella pratica. Gli eventi avversi più comuni riportati nel programma clinico sono stati COVID-19 e infezioni delle alte vie respiratorie, ma sono state osservate anche elevazioni significative degli enzimi epatici. Il danno epatico farmaco-indotto è identificato come rischio di sicurezza di Cenrifki; per questo l’impiego del farmaco dovrà essere accompagnato da monitoraggio epatico rigoroso e gestione tempestiva delle alterazioni biochimiche. Questo aspetto può incidere sul percorso prescrittivo, sull’aderenza al follow-up e sulla discussione rischio-beneficio con pazienti spesso già fragili per disabilità motoria, comorbidità e politerapia.
Restano inoltre elementi di dibattito. L’approvazione europea arriva in un contesto regolatorio non del tutto uniforme: negli Stati Uniti, il percorso di tolebrutinib ha incontrato ostacoli, con una valutazione negativa della FDA riportata dalla stampa finanziaria e scientifica, mentre in un altro studio nella sclerosi multipla primariamente progressiva il farmaco non ha raggiunto l’obiettivo di rallentare la progressione della disabilità. Questi dati non annullano il segnale positivo nella SMSP non recidivante, ma sottolineano la necessità di interpretare il beneficio in modo specifico per fenotipo di malattia e popolazione trattata.
In prospettiva, l’approvazione di tolebrutinib segna un passaggio importante verso terapie orientate alla progressione, non soltanto al controllo delle recidive. La sfida sarà ora verificare, nella pratica clinica europea, quanto il ritardo della disabilità osservato negli studi si traduca in preservazione funzionale, autonomia e qualità di vita, mantenendo al tempo stesso elevata l’attenzione sulla sicurezza epatica e sull’identificazione dei pazienti più appropriati.
