Per molte famiglie la sindrome di Dravet è una corsa a ostacoli fatta di crisi convulsive che resistono ai farmaci, accessi in pronto soccorso e un peso neuroevolutivo che spesso cresce con l’età. In questo scenario, i primi dati clinici su zorevunersen – un oligonucleotide antisenso somministrato per via intratecale con l’obiettivo di aumentare l’espressione di SCN1A e, indirettamente, la disponibilità di NaV1.1 – suggeriscono un potenziale cambio di passo: non solo controllo delle crisi, ma la prospettiva di intervenire più a monte sulla fisiopatologia della malattia.
In un lavoro pubblicato sul New England Journal of Medicine, un consorzio di centri pediatrici statunitensi e britannici guidati da clinici esperti di encefalopatie epilettiche dello sviluppo, sono stato riportati due studi di fase 1–2a in aperto, multicentrici, condotti tra Stati Uniti (MONARCH) e Regno Unito (ADMIRAL), con arruolamento di pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con Dravet e variante di SCN1A, nonostante politerapia, e almeno quattro crisi convulsive in 28 giorni (1).
Sono stati testati schemi a dose singola (10–70 mg) o a dosi multiple crescenti nell’arco di tre mesi (20–70 mg), seguiti da estensioni in aperto (SWALLOWTAIL/LONGWING) con dosi di mantenimento fino a 45 mg ogni quattro mesi; l’analisi include un cutoff al 30 maggio 2025. Endpoint principali: sicurezza e farmacocinetica; tra gli esiti clinici, variazione della frequenza di crisi convulsive e valutazioni globali di cambiamento (clinico e caregiver), con misure esploratorie su qualità di vita e comportamento adattivo.
Su 81 pazienti trattati negli studi iniziali (75 poi entrati nelle estensioni), in una popolazione ad alta complessità terapeutica, emerge un segnale di riduzione delle crisi convulsive più marcato nei regimi a dose più elevata. In particolare, nei pazienti esposti a 70 mg e proseguiti nelle estensioni, la diminuzione mediana delle crisi convulsive su finestre mensili viene descritta come ampia e sostenuta, con valori riportati nell’ordine di circa −59% fino a −91% nei primi mesi/anni di follow-up, pur con la cautela imposta da un disegno non controllato.
Coerentemente, una quota rilevante di pazienti è stata giudicata “migliorata” nelle valutazioni globali sia dai clinici sia dai caregiver; i dati esploratori indicano anche trend favorevoli su qualità di vita e su alcuni domini adattivi (Vineland-3), aspetti particolarmente rilevanti in Dravet oltre il mero conteggio delle crisi.
Il profilo di sicurezza appare nel complesso gestibile, ma con elementi da monitorare nella pratica: nelle fasi 1–2a sono frequenti sindrome post-puntura lombare ed eventi avversi perlopiù lievi-moderati; nelle estensioni è comune l’aumento delle proteine nel liquor. Sono riportati eventi avversi seri, raramente considerati correlati, e decessi attribuiti alla storia naturale o a comorbidità severe (inclusi casi di SUDEP).
Il messaggio che emerge dagli studi è quindi duplice: da un lato un segnale promettente su crisi convulsive e outcome globali in una malattia notoriamente farmacoresistente; dall’altro la necessità di conferme robuste in studi randomizzati e controllati, insieme a una valutazione pragmatica dell’onere procedurale e del monitoraggio liquorale legati alla somministrazione intratecale.
Bibliografia
1. Laux L, Sullivan J, Perry MS, et al. Zorevunersen in Children and Adolescents with Dravet Syndrome. N Engl J Med 2026;394(10):969–982. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2506295 (nejm.org)
