La progressione nella sclerosi multipla, in particolare nelle sue forme recidivanti-remittenti, è riconosciuta come un processo non unicamente attribuibile alle ricadute cliniche. Numerose evidenze convergono sull’importanza della progressione indipendente dall’attività di ricaduta (progression independent of relapse activity, PIRA) quale determinante principale dell’accumulo di disabilità a lungo termine, ma la variabilità nella definizione operativa di PIRA in diversi studi clinici e osservazionali ha finora limitato la comparabilità dei risultati (2).
In questo contesto si inserisce lo studio coordinato da Jannis Müller della University of Basel, recentemente pubblicato su JAMA Neurology, con l’obiettivo di identificare una definizione standardizzata di PIRA nella sclerosi multipla (1). Utilizzando il database MSBase — che comprendeva 87.239 pazienti, di cui più di 33.000 hanno soddisfatto i criteri di inclusione (72,5% di sesso femminile; età media alla prima visita 36,4 anni; Expanded Disability Status Scale (EDSS) medio 2) — gli autori hanno confrontato 360 possibili definizioni, generate combinando diverse modalità di valutazione del peggioramento.
I ricercatori hanno utilizzato dati raccolti tra il 2004 e il 2023 in pazienti con sclerosi multipla, e ogni definizione di PIRA è stata valutata in termini di incidenza (eventi per decade per paziente) e persistenza (assenza di miglioramento dell’EDSS nei 5 anni successivi). I risultati hanno messo in luce una profonda eterogeneità tra le definizioni, oltre a mostrare che sia l’identificazione che la persistenza di PIRA dipendono fortemente dalla definizione specifica utilizzata: l’incidenza infatti oscillava tra 0,141 e 0,658 eventi per decade, mentre la persistenza variava da 0,753 a 0,919.
I criteri più determinanti nel definire gli eventi PIRA sono risultati essere due – il metodo di aggiornamento del punteggio EDSS di riferimento (re-baselining) e la durata del periodo di conferma del peggioramento – e nel complesso, l’analisi di Müller e colleghi ha indicato come definizione più efficace per identificare la PIRA: un peggioramento significativo della disabilità rispetto al valore di riferimento — ricalibrato dopo ogni evento, ricaduta o miglioramento dell’EDSS — in assenza di ricadute dall’ultima valutazione EDSS. Tale peggioramento deve essere confermato da punteggi EDSS non preceduti da ricadute nei 30 giorni precedenti e mantenersi al di sopra della soglia di significatività clinica per almeno 12 mesi.
Tra le principali limitazioni dello studio, però, gli autori hanno indicato l’utilizzo esclusivo di EDSS come metrica di disabilità, che pur essendo lo strumento standard nella sclerosi multipla, presenta una sensibilità ridotta per sintomi non motori come la fatica e i disturbi cognitivi. Inoltre, la definizione di PIRA proposta rappresenta un compromesso per massimizzare sia l’incidenza sia la persistenza del fenomeno, e varianti alternative potrebbero risultare più appropriate in contesti in cui si voglia privilegiare uno di questi due aspetti. Inoltre, è importante sottolineare che l’analisi non ha considerato l’attività subclinica della malattia, misurata tramite risonanza magnetica (MRI) o biomarcatori. L’inclusione dell’assenza di attività rilevabile alla risonanza magnetica — come previsto nella definizione estesa di PIRMA (progression independent of relapse and MRI activity) — potrebbe affinare ulteriormente della definizione (3).
Bibliografia
1. Müller J, Sharmin S, Lorscheider J et al. Standardized Definition of Progression Independent of Relapse Activity (PIRA) in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. (2025); Published online April 14.
2. Kappos L, Wolinsky J S, Giovannoni G, et al. Contribution of relapse-independent progression vs relapse-associated worsening to overall confirmed disability accumulation in typical relapsing multiple sclerosis in a pooled analysis of 2 randomized clinical trials. JAMA Neurol. (2020); 77(9):1132-1140.
3. Kapica-Topczewska K, Collin F, Tarasiuk J, et al. Assessment of disability progression independent of relapse and brain MRI activity in patients with multiple sclerosis in Poland. J Clin Med. (2021);10(4):868.
