Un trattamento con l’anticorpo monoclonale donanemab determina un rallentamento significativo del declino cognitivo e funzionale nei pazienti con Malattia di Alzheimer precoce sintomatica, al costo però di una maggiore incidenza di anomalie all’imaging correlate all’amiloide (ARIA).

È quanto emerge dal trial randomizzato di fase III TRAILBLAZER-ALZ 2, i cui risultati sono stati presentati ieri nel corso dell’edizione 2023 dell’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) e pubblicati simultaneamente sul JAMA (1).

Lo studio ha reclutato 1.736 pazienti con Malattia di Alzheimer precoce sintomatica e positiva per l’amiloide (deterioramento cognitivo lieve o demenza lieve), di cui 1.182 con tau bassa/media e 552 con tau elevata (a rappresentare uno stadio patologico successivo nella progressione della patologia). Questi sono stati randomizzati a un trattamento con donanemab o un placebo.

L’analisi statistica è stata poi effettuata considerando da un lato la sola popolazione con tau bassa/media e dall’altro le popolazioni tau bassa/media e elevata in modo combinato.

L’endpoint primario dello studio era costituito dalla variazione del punteggio della Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS) dal basale a 76 settimane. Sono stati poi valutati altri 24 outcome (primari, secondari ed esplorativi), tra cui le variazioni nei punteggi alla Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB).

I risultati relativi a entrambe le popolazioni (tau bassa/media e tau elevata) hanno messo in evidenza, a 76 settimane, un rallentamento significativo del declino cognitivo e funzionale medio nei soggetti trattati con donanemab rispetto a quelli trattati con placebo, secondo la scala iADRS (-10,2 vs -13,1; p<0,001) e la scala CDR-SB (1,72 vs 2,42; p<0,001).

Anche i dati relativi alla sola popolazione con tau bassa/media hanno poi messo in evidenza un rallentamento significativo nei soggetti trattati con donanemab rispetto a quelli trattati con placebo. In particolare, i pazienti trattati con l’anticorpo monoclonale hanno avuto performance migliori sia secondo la scala iADRS (-6,02 vs -9,27; p<0,001) che la scala CDR-SB (1,20 vs 1,88; p<0,001).

I benefici associati a donanemab sono risultati maggiori nei pazient in cui il trattamento era stato avviato in una fase precoce della malattia. Un’analisi pre-specificata relativa alla popolazione con tau basso-media, infatti, ha messo in evidenza come il rallentamento del declino fosse maggiore nei soggetti con decadimento cognitivo lieve rispetto a quelli con demenza lieve.

Allo stesso modo, un’analisi di sottogruppo post-hoc ha mostrato come l’efficacia del farmaco fosse maggiore, nella popolazione con tau basso-media, nei pazienti con età inferiore a 75 anni rispetto a quelli con età pari o superiore.

Per quanto riguarda l’efficacia del trattamento in termini fisiologici, donanemab si è dimostrato efficace nel rimuovere la presenza di sostanza amiloide nei pazienti che lo assumevano, a prescindere dallo stato di malattia. Considerando l’intera popolazione di studio, infatti, l’anticorpo monoclonale ha ridotto la placca amiloide dell’84% a 18 mesi, rispetto all’1% dei soggetti sottoposti al placebo. Prendendo in considerazione la popolazione totale, a 24 settimane avevano soddisfatto i criteri predefiniti di clearance della placca amiloide il 29,7% dei partecipanti trattati, a 76 settimane il 76,4%. In riferimento alla sola popolazione con tau bassa/media, invece, questo obiettivo è stato raggiunto dal 34,2% dei soggetti a 24 settimane e dall’80,1% a 76 settimane.

In termini di sicurezza, tuttavia, ARIA come edema/versamento o microemorragie e depositi di emosiderina si sono verificate in 314 partecipanti (36,8%) trattati con donanemab e 130 (14,9%) trattati con placebo. Donanemab è risultato associato a un’incidenza maggiore di ARIA come edema/versamento, riscontrate mediante risonanza magnetica, (24% vs 2,1%) e delle reazioni correlate all’infusione (8,7% vs 0,5%) rispetto al placebo. Ci sono poi stati tre decessi associati al trattamento nel gruppo sottoposto all’anticorpo monoclonale e uno nel gruppo sottoposto al placebo. In termini clinici il rischio di eventi avversi dovrebbe essere quindi gestito mediante attenta osservazione, monitoraggio con risonanza magnetica e azioni appropriate.

Bibliografia

1. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239