Quella del 2024, tirando le somme, si potrebbe anche definire la calda estate degli anticorpi monoclonali per il trattamento della Malattia di Alzheimer, donanemab e lecanemab, grazie al susseguirsi di notizie che in alcuni casi hanno guadagnato la ribalta internazionale.
Riavvolgendo il nastro e iniziando da donanemab, il 2 luglio la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha assicurato la piena approvazione a questo anticorpo monoclonale per il trattamento degli adulti con Malattia di Alzheimer sintomatica precoce (AD) e positiva per l’amiloide, includendo persone con decadimento cognitivo lieve (MCI) o con uno stadio di demenza lieve dovuta ad AD.
Il semaforo verde è scattato dopo che nel mese di giugno tutti gli undici membri di un comitato consultivo scientifico indipendente della FDA hanno votato che donanemab è efficace nel trattamento dell’Alzheimer, almeno nelle persone nelle prime fasi della malattia, e che i suoi benefici superano i rischi. Il farmaco viene somministrato tramite infusione endovenosa ogni quattro settimane, 700 mg per le prime tre dosi e successivamente 1.400 mg.
Donanemab è diventato così il terzo anticorpo monoclonale per l’Alzheimer ad aver ricevuto l’approvazione della FDA, dopo quelle di lecanemab e aducanumab, che però ha vissuto un percorso molto controverso, sia dal punto di vista regolatorio che scientifico. Alla fine, la parabola di aducanumab si è conclusa all’inizio di quest’anno, quando l’azienda produttrice ha reso pubblica la decisione di interrompere lo sviluppo e la commercializzazione dell’anticorpo monoclonale. Tutti e tre questi anticorpi, comunque, condividono l’obiettivo di eliminare l’amiloide beta dai cervelli dei pazienti con Malattia di Alzheimer.
Donanemab, i risultati del trial TRAILBLAZER-ALZ 2
La FDA ha approvato donanemab sulla base dei risultati del trial controllato randomizzato di fase III TRAILBLAZER-ALZ 2, i cui risultati sono stati presentati nel corso dell’edizione 2023 dell’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) e pubblicati simultaneamente sul Journal of the American Medical Association (1). Lo studio è stato condotto su 1.736 pazienti con Malattia di Alzheimer sintomatica precoce e con patologia amiloide confermata, di cui 1.182 con livelli da bassi a medi di proteina tau e 552 con livelli elevati di tau, rappresentativi di uno stadio patologico successivo di progressione della malattia. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere l’anticorpo monoclonale (860) o placebo (876) ogni quattro settimane fino a 72 settimane.
L’analisi statistica è stata poi effettuata considerando da un lato la sola popolazione con livelli medio/bassi di tau e dall’altro le popolazioni con livelli medio/bassi ed elevati della proteina in modo combinato.
L’endpoint primario dello studio era costituito dalla variazione del punteggio della Alzheimer Disease Rating Scale integrata (iADRS) – una scala che misura memoria, elaborazione delle informazioni e status funzionale secondo un punteggio da 0 (peggiore) a 144 (migliore) – dal basale a 76 settimane.
Tra i partecipanti con livelli medio-bassi di tau il trattamento con donanemab ha rallentato il declino cognitivo e funzionale del 35% rispetto al gruppo placebo (differenza, 3,25; 95% CI, 1,88-4,62; P < 0,001). Nella popolazione combinata, invece, l’anticorpo ha rallentato il declino del 22% rispetto al placebo (differenza, 2.92; 95% CI, 1.51-4.33; P < 0.001). In termini assoluti, tuttavia, il beneficio del trattamento con donanemab sulla scala iADRS è quindi corrisposto a una riduzione del peggioramento di circa 3 punti rispetto al placebo. Un effetto, questo, verosimilmente non rilevante da un punto di vista clinico (cambiamento clinicamente significativo: >5) (2).
Sono stati poi valutati altri 24 outcome (primari, secondari ed esplorativi), tra cui le variazioni nei punteggi alla Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). Secondo questa scala, i soggetti sottoposti al trattamento con donanemab sono risultati associati a un rallentamento del declino cognitivo del 36% inferiore tra i partecipanti con livelli medio-bassi di tau (differenza, −0,67; 95% CI, −0,95 to −0,40; P < 0,001) e del 29% inferiore nella popolazione combinata (differenza, −0,7; 95% CI, −0,95 to −0,45; P < 0,001). Anche in questo caso, tuttavia, la riduzione del declino cognitivo ottenuta potrebbe non essere rilevante da un punto di vista clinico (cambiamento clinicamente significativo: >1-2,5) (3).
I benefici associati a donanemab sono però risultati maggiori nei pazienti in cui il trattamento era stato avviato in una fase precoce della malattia. Un’analisi pre-specificata relativa alla popolazione con tau medio-bassa, infatti, ha messo in evidenza come il rallentamento del declino fosse maggiore nei soggetti con decadimento cognitivo lieve rispetto a quelli con demenza lieve. Allo stesso modo, un’analisi di sottogruppo post-hoc tra i partecipanti con tau medio-bassa ha mostrato come l’efficacia del farmaco fosse maggiore nei pazienti con età inferiore a 75 anni rispetto a quelli con età pari o superiore.
Il trattamento con donanemab ha ridotto in modo significativo anche i livelli di placca amiloide, a prescindere dallo stadio patologico della malattia al basale. Tra tutti i partecipanti, infatti, l’anticorpo monoclonale ha ridotto le placche amiloidi in media del 61% a 6 mesi, dell’80% a 12 mesi e dell’84% a 18 mesi rispetto al placebo. Uno degli obiettivi dello studio era la rimozione delle placche amiloidi a livelli minimi coerenti con una scansione visivamente negativa, utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET). Una volta soddisfatti i criteri predefiniti di clearance della placca amiloide, i partecipanti hanno potuto interrompere l’assunzione di donanemab e passare al placebo per il resto dello studio. Nel TRAILBLAZER-ALZ 2, il 17% dei partecipanti ha completato il trattamento entro 6 mesi, il 47% entro 12 mesi e il 69% entro 18 mesi.
In termini di sicurezza donanemab è risultato associato a gravi effetti indesiderati, tra cui anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA) e reazioni correlate all’infusione. I casi di ARIA si verificano in tutta la classe delle terapie anticorpali volte a eliminare la placca amiloide. Sono più comunemente osservate come gonfiore temporaneo in una o più aree del cervello (ARIA-E) o come micro-emorragie o siderosi superficiale (ARIA-H). Questo rischio deve essere gestito attraverso un’attenta osservazione, un monitoraggio con risonanza magnetica e delle azioni appropriate, se vengono rilevate ARIA.
In particolare, nel braccio donanemab il 17,4% dei partecipanti ha avuto eventi avversi gravi, rispetto al 15,8% del gruppo placebo. Gli eventi correlati ad ARIA erano significativamente più comuni nel gruppo donanemab, con il 36,8% dei pazienti che ha sperimentato qualsiasi tipo di ARIA (-E o -H), rispetto al 14,9% del gruppo placebo. Entrando nel dettaglio, gli episodi di ARIA-E asintomatica si sono verificati nel 17,9% dei pazienti trattati con donanemab rispetto all’1,9% dei pazienti del gruppo placebo, mentre l’ARIA-E sintomatica si è manifestata nel 6,1% dei pazienti con donanemab rispetto allo 0,1% del placebo. L’ARIA-H, invece, è stata riscontrata nel 31,4% dei pazienti trattati con donanemab contro il 13,6% del gruppo placebo. Per quanto riguarda le reazioni correlate all’infusione, queste si sono verificate nell’8,7% dei casi con donanemab contro lo 0,5% nel gruppo placebo. Infine, sono stati registrati tre decessi associati al trattamento nel gruppo sottoposto all’anticorpo monoclonale e uno nel gruppo sottoposto al placebo.
Lecanemab, l’EMA blocca l’anticorpo monoclonale
Il mese di luglio ha segnato un’altra tappa fondamentale anche per l’anticorpo monoclonale lecanemab. Poche settimane dopo l’approvazione di donanemab da parte della FDA, infatti, il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell’European Medicines Agency (EMA) ha raccomandato il rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio per l’anticorpo monoclonale lecanemab, ritenendo che i benefici del trattamento non siano sufficientemente ampi da superare i suoi rischi. Lo stesso destino toccò a aducanumab nel dicembre del 2021, quando l’EMA rigettò l’autorizzazione in commercio di questo anticorpo monoclonale.
Lecanemab ha comunque ottenuto l’approvazione tradizionale della FDA nel luglio del 2023, dopo essere stato inizialmente approvato tramite un Accelerated Approval pathway, nel gennaio dello stesso anno. Oltre agli Stati Uniti, finora l’anticorpo è stato approvato in Giappone, Cina, Corea del Sud, Hong Kong, Israele ed Emirati Arabi Uniti per il trattamento del lieve deterioramento cognitivo e della demenza lieve da Malattia di Alzheimer. Il 22 agosto, inoltre, lecanemab ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio dalla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Gran Bretagna, diventando il primo trattamento per la Malattia di Alzheimer precoce a essere autorizzato in un Paese europeo.
I risultati del trial CLARITY AD su lecanemab
In generale, l’approvazione di lecanemab si basa sui risultati del trial controllato randomizzato di fase 3 CLARITY AD, pubblicato sul The New England Journal of Medicine (4). Lo studio ha arruolato 1.795 pazienti con Malattia di Alzheimer precoce e con evidenza di amiloide alla PET o all’analisi del liquido cerebrospinale. I partecipanti sono stati randomizzati per ricevere un placebo (897) o lecanemab (898) a una dose di 10 mg/kg una volta ogni due settimane, tramite infusione endovenosa.
In questo trial, l’endpoint primario era costituito dalla variazione del punteggio della scala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes dal basale a 18 mesi. Il trattamento con lecanemab ha rallentato il declino cognitivo e funzionale del 27% rispetto al placebo (differenza: -0,45 [95% CI, −0,67 to −0,23; P<0,001). Anche in questo caso, in termini assoluti la riduzione del declino cognitivo ottenuta potrebbe quindi non essere osservabile da un punto di vista clinico (3).
Lecanemab ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi tra i gruppi di trattamento anche su tutti gli endpoint secondari, che includevano la variazione media del carico di placca amiloide alla PET (differenza: -59,1 centiloidi; CI 95%: -62,6 to -55,6; P < 0.001), e la variazione media nelle scale Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 14 (differenza: -1,44; CI 95%: -2,27 to -0,61; P < 0.001), Alzheimer’s Disease Composite Scale (differenza: −0,050; 95% CI, −0,074 to −0,027; P < 0,001), e Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (differenza: 2,0; 95% CI, 1,2 to 2,8; P < 0,001).
Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento, lecanemab è risultato associato a reazioni correlate all’infusione nel 26,4% dei partecipanti e ad anomalie di imaging correlate all’amiloide con edema o versamenti nel 12,6%. Science e STAT News, inoltre, hanno riportato i casi di tre persone che erano state arruolate nello studio di fase III di lecanemab e sono poi morte durante la fase estesa del trial, quando i partecipanti che ricevevano il placebo potevano chiedere di ricevere il farmaco effettivo. Le tre persone sono morte a causa di complicazioni come emorragie cerebrali e convulsioni.
Secondo quando indicato in questi report, i ricercatori pensano che i pazienti possano essere morti a causa di una serie di anomalie correlate alla rimozione dell’amiloide. Si sospetta che l’anticorpo abbia indebolito i vasi sanguigni nel cervello mentre attaccava le placche amiloidi che li rivestivano. Tutti i pazienti stavano assumendo farmaci anticoagulanti al momento, il che potrebbe aver aggravato l’emorragia. L’azienda produttrice ha però dichiarato che non è appropriato trarre conclusioni sulla base di singoli casi e che ha riferito i decessi alla FDA come richiesto.
Lecanemab, i nuovi dati a 3 anni
Nell’ultima edizione della Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), che si è tenuta a Philadelfia dal 28 luglio all’1 agosto, sono stati condivisi i nuovi dati a 36 mesi provenienti da una open-label extension (OLE) dello studio CLARITY AD. In totale, il 95% dei pazienti che ha completato lo studio principale di 18 mesi ha scelto di continuare nell’estensione in aperto.
Durante questi 3 anni di trattamento tra lo studio principale e l’OLE, lecanemab ha ridotto il declino cognitivo misurato tramite la scala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes di –0,95 rispetto al declino previsto basato sui dati del gruppo dell’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).
Secondo le aziende produttrici, l’inizio precoce del trattamento con lecanemab può avere un impatto positivo significativo sulla progressione della malattia e può fornire benefici continui ai pazienti con Malattia di Alzheimer precoce nel lungo periodo. In un piccolo sottostudio opzionale con tau-PET del trial CLARITY AD – che ha incluso pazienti senza tau o con un basso accumulo della proteina nel cervello – dopo 3 anni di trattamento con lecanemab, i risultati hanno mostrato che il 59% (24 su 41) di questi pazienti ha evidenziato un miglioramento o nessun declino, e il 51% (21 su 41) ha mostrato un miglioramento rispetto al basale sulla scala CDR-SB. Sulla Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 14, il 63% dei pazienti ha manifestato un miglioramento o nessun declino e il 61% ha mostrato un miglioramento. Inoltre, il 63% dei pazienti ha mostrato un miglioramento o nessun declino e il 59% ha mostrato un miglioramento sulla Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment.
Nel sottostudio con tau-PET, lecanemab ha mostrato anche un impatto sul tasso di aumento dell’accumulo di tau in tutte le regioni cerebrali. I pazienti trattati con l’anticorpo monoclonale, infatti, hanno dimostrato un rallentamento della crescita della MTBR-tau243 nel liquido cerebrospinale, che è fortemente correlata con la tau PET e aumenta con la progressione della Malattia di Alzheimer. La terapia, inoltre, ha migliorato il livello di tau fosforilata 217 (pTau217) e altri biomarcatori legati alla neuroinfiammazione e neurodegenerazione.
Rispetto alla sicurezza, non sono emersi nuovi problemi durante i tre anni di trattamento continuativo con lecanemab. La maggior parte delle anomalie di imaging correlate all’amiloide si è verificata nei primi sei mesi e non è stata associata a un’accelerazione della progressione a lungo termine. Dopo questo periodo, i tassi di ARIA sono rimasti bassi e simili a quelli osservati nel gruppo placebo.
Nel corso della presentazione dei nuovi dati si è fatto riferimento anche allo Studio 201: un trial multicentrico di fase 2b, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha preceduto CLARITY AD ed è stato condotto su 856 pazienti con Malattia di Alzheimer precoce. Alcuni pazienti idonei hanno partecipato all’estensione open-label del core study di 18 mesi dopo un periodo di sospensione del trattamento di 9-59 mesi. Durante il periodo off-treatment l’effetto clinico di lecanemab è stato mantenuto, ma il tasso di declino nei pazienti che hanno interrotto la terapia è tornato al livello di quello dei pazienti trattati con placebo, come misurato dalla scala CDR-SB. Come è stato evidenziato, “ciò indica che anche dopo la rimozione delle placche di amiloide-ß, l’Alzheimer continua a progredire e ritorna al tasso di declino del placebo quando il trattamento viene interrotto”.
Infine, i dati di modellizzazione provenienti dallo Studio 201, Clarity AD e dalle relative estensioni open-label retrospettive hanno mostrato che l’emivita dell’effetto del trattamento sui biomarcatori chiave della Malattia di Alzheimer nel plasma – come amyloid-ß (Aß)42/40 ratio, pTau181 e la proteina gliale fibrillare acida (GFAP) – si perde rispettivamente in 0,5 anni, 1,6 anni e 1,7 anni, mentre l’emivita dell’effetto del trattamento sulle placche amiloidi si perde gradualmente in 12,1 anni. Tuttavia, una volta ripreso il trattamento con lecanemab nello studio di estensione di fase 2 dopo un periodo di sospensione, questi biomarcatori – insieme alla pTau217 – hanno mostrato un miglioramento.
Bibliografia
1. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; doi:10.1001/jama.2023.13239.
2. Wessels AM, Rentz DM, Case M, et al. Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale: Clinically meaningful change estimates. Alzheimers Dement Jun 6;8(1):e12312.
3. Lansdall CJ, McDougall F, Butler LM, et al. Establishing Clinically Meaningful Change on Outcome Assessments Frequently Used in Trials of Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2023; 10(1):9-18.
4. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Eng J Med 2023; 388:9-21.
