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Nuovi trattamenti per la Malattia di Alzheimer. Cosa dicono le evidenze?

A cura di Fabio Ambrosino By 7 Dicembre 2023No Comments
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trattamenti Alzheimer

“Quando si parla di trattamenti per la Malattia di Alzheimer dobbiamo promuovere un cambiamento culturale e chiedere alle agenzie regolatorie un’analisi per responder. La dobbiamo smettere con questi dati statisticamente significativi ma clinicamente non rilevanti: è una situazione che per chi ha cuore le persone non ha nessun significato”.

Si è conclusa con queste parole di Nicola Vanacore, responsabile dell’Osservatorio Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), la prima relazione della Riunione annuale dell’Associazione Alessandro Liberati – Cochrane Affiliate Centre, tenutasi il 5 dicembre a Firenze. L’intervento di Vanacore è stato il primo di una sessione intitolata Cura per l’Alzheimer: quanto sono affidabili le prove?, nel corso della quale si è anche tenuta una tavola rotonda con tre rappresentanti del mondo regolatorio, clinico e delle associazioni dei pazienti.

Dopo aver annunciato la pubblicazione, nei prossimi giorni, delle prime linee guida italiane su diagnosi e trattamento della demenza e del Mild Cognitive Impairment (MCI), Vanacore ha inquadrato il fenomeno nel nostro Paese: “Stiamo parlando di un problema che riguarda sei milioni di italiani. Perché abbiamo più di un milione di persone affette da demenza, di cui il 50-60% con Malattia di Alzheimer, e circa 900.000 persone con MCI. E poi abbiamo quattro milioni di italiani sani che vivono con loro, i quali vengono considerati oggi come dei secondi pazienti per l’elevata esposizione, ad esempio, a farmaci antidepressivi”.

Ma quello della demenza è un problema anche economico. Si stima che il costo annuale della demenza in Italia sia di 23 miliardi di euro, di cui il 63% a carico delle famiglie. “Quando affrontiamo il problema dei farmaci – ha sottolineato il responsabile dell’Osservatorio Demenze dell’ISS – dobbiamo sempre ricordare che si tratta di una piccola parte di una questione molto più ampia e complessa”.

Il problema dei farmaci è però tutt’altro che trascurabile. Dopo aver percorso diverse strade che si sono dimostrate fallimentari – dai modulatori enzimatici ai vaccini – l’interesse della comunità scientifica impegnata sullo sviluppo di nuovi trattamenti per l’Alzheimer si è concentrata sull’uso di anticorpi monoclonali che mirano a ridurre gli accumuli di proteina betamiloide attraverso meccanismi di immunizzazione passiva. Com’è noto, quelli per cui sono già disponibili dati di efficacia e sicurezza sono tre: aducanumab, lecanemab e donanemab.

La storia dell’aducanumab inizia ad aprile del 2019 quando i due trial di fase III che ne stavano studiando l’utilizzo nella Malattia di Alzheimer vengono interrotti per futilità (1). Successivamente i dati vengono rivisti e a ottobre 2019, dopo una nuova analisi statistica, presentati alla Food and Durg Administration (FDA). L’agenzia regolatoria americana approva quindi il trattamento nel 2021 attraverso un percorso Fast-Track, legando tale decisione alla richiesta di un nuovo studio randomizzato utile a valutare la reale efficacia clinica del farmaco. Al contrario, l’European Medicine Agency (EMA) decide di non approvare il trattamento. Quest’anno sono poi arrivati altri due anticorpi monoclonali: lecanemab, approvato dall’FDA e in corso di analisi da parte dell’EMA, e donanemab, in corso di analisi da parte di entrambe le agenzie.

Vanacore ha quindi analizzato nel dettaglio i trial clinici relativi all’impiego di questi farmaci nel trattamento della Malattia di Alzheimer, prendendo in considerazioni le popolazioni reclutate e i dati di efficacia e sicurezza. “Andando a vedere la composizione dei gruppi nei diversi studi – ha spiegato – ci rendiamo conto che sono molto diversi tra loro. Ad esempio, nei trial sull’aducanumab l’80% della popolazione di studio aveva un MCI mentre in quello su lecanemab i soggetti con MCI costituivano il 62% di quelli reclutati. Nello studio su donanemab, infine, solo il 16% aveva un MCI, mentre l’84% aveva una demenza lieve”.

Prendendo in considerazione i dati di efficacia, invece, il responsabile dell’Osservatorio Demenze dell’ISS ha fatto notare come i benefici cognitivi riportati nei trial fossero, seppure statisticamente significativi, molto ridotti. “Nella comunità scientifica si è iniziato a discutere sulla differenza minima clinicamente importante ed è emerso che per quanto riguarda la Clinical Dementia Rating Score (ndr: la scala utilizzata nei trial su aducanumab e lecanemab) questo parametro corrisponde -0,98 per l’MCI e -1,63 per la demenza lieve (2). E anche per quanto riguarda la scala usata nello studio su donanemab l’effetto rilevato era ben al di sotto della differenza minima clinicamente importante”.

Parlando dei dati relativi alla sicurezza, poi, Vanacore ha sottolineato come il tasso di fenomeni ARIA non sia trascurabile. Dai trial emerge infatti un fenomeno di una certa consistenza, con rischi relativi compresi tra 7,53 e 12,36 per quanto riguarda gli edemi cerebrali con rottura delle giunzioni endoteliali della barriera ematoencefalica (ARIA-E) e tra 1,91 e 3,11 per quanto riguarda la presenza di microemorragie a livello cerebrale (ARIA-H).

Il responsabile dell’Osservatorio demenze dell’ISS ha quindi concluso sottolineando come il settore della ricerca sui trattamenti per la Malattia di Alzheimer sia spesso caratterizzato da scarsa trasparenza. Dai risultati di una revisione sistematica condotta proprio dal gruppo dell’ISS, ad esempio, è emerso che su 101 trial clinici riguardanti 27 anticorpi monoclonali solo 50 sono poi stati pubblicati in letteratura (3).

“Abbiamo calcolato che sono circa 18.000 le persone con Alzheimer incluse in questi trial –  ha concluso Vanacore –  e vorremmo sapere come stanno. Perché le autorità regolatorie non chiedono alle case farmaceutiche uno studio post marketing? Sarebbe la cosa più importante da sapere, perché se anche molti fenomeni ARIA regrediscono non sappiamo cosa possono provocare nella traiettoria di vita delle persone”.

Proprio a rappresentare il punto di vista delle agenzie regolatorie è poi intervenuto Giuseppe Traversa, responsabile del Reparto di Farmacoepidemiologia e farmacosorveglianza dell’ISS ed ex direttore scientifico dell’Agenzia italiana del farmaco. “Capita raramente che ci siano così tanti trial clinici che dicono la stessa cosa. Abbiamo aziende diverse, gruppi di ricerca diversi e farmaci diversi, ma i risultati sono identici. E i risultati mostrano un’efficacia che è molto al di sotto del livello minimo di rilevanza clinica”.

Dopo aver ricordato che in Europa è l’EMA a esprimersi sull’approvazione dei nuovi farmaci, Traversa ha preso in considerazione una serie di problemi riguardanti i nuovi anticorpi monoclonali per l’Alzheimer, dalla selezione dei pazienti alla necessità di sottoporli a continui esami di imaging per monitorare il rischio di ARIA. “Per non parlare del prezzo, dove il rischio è di creare un precedente pericoloso. Se stabiliamo un qualunque prezzo maggiore di zero per un farmaco non efficace, come possiamo rifiutarci di farlo con altri trattamenti? E quanto dovremmo rimborsare un eventuale nuovo farmaco che invece funziona?”.

“In periferia abbiamo accolto malissimo tutti gli articoli usciti dopo l’approvazione di aducanumab da parte dell’FDA – ha raccontato nell’intervento successivo David Giannandrea, neurologo clinico dell’AUSL 1 Perugia – perché non sapevamo come informare i pazienti. Se arriva la BBC e dice che il farmaco è approvato diventa difficile trasmettere correttamente questa informazione ai pazienti”.

Il neurologo ha poi sottolineato come al momento i problemi più rilevanti nella gestione clinica e terapeutica dei pazienti con Alzheimer siano altri. Ad esempio, il trattamento dei disturbi comportamentali. “Spesso si usano gli antipsicotici atipici, per i quali ci viene chiesto il piano terapeutico per l’utilizzo off label e la firma del consenso informato da parte del paziente. Ma che validità ha il consenso informato di un paziente con demenza?”.

La tavola rotonda si è poi chiusa con l’intervento di Manlio Matera, presidente dell’Associazione Italiana Malattia di Alzheimer (AIMA), a rappresentare il punto di vista dei pazienti e dei caregiver. “Per quanto riguarda le aspettative sui nuovi trattamenti per l’Alzheimer siamo quasi a zero”, ha commentato. “Siamo più interessati, ad esempio, alle sentenze che hanno dato ragione ai familiari che dicevano che le rette di ricovero presso strutture sanitarie pubbliche, enti pubblici o case di cura convenzionate non devono essere sostenute dal paziente o dai suoi parenti ma devono essere poste a carico esclusivo del Servizio Sanitario Nazionale”.

Anche secondo Matera in ambito terapeutico le criticità maggiori riguardano oggi i disturbi comportamentali, sottolineando come sarebbe necessario sviluppare strategie – basate ad esempio sull’assistenza domiciliare – utili a prevenire l’aggravamento di queste condizioni. Un contesto in cui dovrebbe essere accordato un ruolo più rilevante ai medici di medicina generale e ai servizi territoriali.

“C’è l’esigenza di raggiungere in maniera tempestiva non solo i casi di demenza, ma anche quelli a rischio di demenza”, ha concluso. “Questo richiede una formazione fatta sulla comunità perché la prima sentinella è il familiare, il quale deve sapere quando è necessario rivolgersi al medico. Si parla molto della riorganizzazione e del potenziamento della medicina specialistica, ma io credo che il ruolo del medico di famiglia sia fondamentale”.

Bibliografia

1. Molano JRV. Trials of Promising Alzheimer Drug Stopped. NEJM Journal Watch. Pubblicato il 12 aprile 2019.
2. Liu KY, Schneider LS, Howard R. The need to show minimum clinically important differences in Alzheimer’s disease trials. Lancet Psychiatry. 2021; 8(11): 1013-1016.
3. Lacorte E, Ancidoni A, Zaccaria V, et al. Safety and efficacy of monoclonal antibodies for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis of published and unpublished clinical trials. J Alzheimers Dis. 2022;87(1): 101-129.