La ricerca sulla malattia di Alzheimer sta attraversando una fase di profonda ridefinizione. Accanto ai marcatori neuropatologici classici — placche di β-amiloide e grovigli di tau — emerge con crescente forza il ruolo della disfunzione sinaptica, della vulnerabilità delle reti neuronali, del metabolismo lipidico, della neuroinfiammazione e della comunicazione tra neuroni e cellule gliali.
Di questi temi abbiamo parlato con Thomas C. Südhof, Avram Goldstein Professor in the School of Medicine della Stanford University e Premio Nobel per la Medicina 2013, che abbiamo incontrato in occasione della seconda edizione del Vatican Longevity Summit, promosso dall’Istituto Internazionale di Neurobioetica (IINBE), in collaborazione con Brain Circle Italia e con il patrocinio della Pontificia Accademia per la Vita.
Il Summit, ospitato a Roma presso l’Ateneo Pontificio Regina Apostolorum, ha riunito Premi Nobel, neuroscienziati, clinici, bioeticisti e ricercatori internazionali per discutere il futuro biologico, sociale ed etico della longevità umana, nel quadro del motto “One Health, One Dignity, Global Human Longevity for All”. Per l’occasione è stata presentata laprima Carta Etica sull’Invecchiamento in Salute e la Longevità, nata dalle riflessioni condivise dai protagonisti internazionali del Summit e fondata su alcuni principi centrali: dignità della persona, salute cerebrale, prevenzione, accessibilità alle cure, integrazione tra scienza ed etica e democratizzazione della longevità.
Da neuroscienziato che ha contribuito in modo decisivo alla comprensione dei meccanismi molecolari della trasmissione sinaptica, Südhof invita a considerare la perdita di funzione delle reti neuronali non come un semplice esito terminale della neurodegenerazione, ma come uno snodo centrale per comprendere la malattia e orientare la ricerca di nuovi trattamenti.
Il rapporto tra forme familiari e sporadiche di Alzheimer resta uno dei punti chiave di questa evoluzione concettuale. Le mutazioni di APP e delle preseniline hanno consolidato il ruolo della biologia dell’Aβ, mentre la genetica delle forme sporadiche chiama in causa processi più ampi, tra cui metabolismo dei lipidi, infiammazione, vie endosomiali e funzione gliale. Ne deriva una visione dell’Alzheimer come patologia multifattoriale, in cui traiettorie diverse possono convergere verso la disfunzione sinaptica e il declino cognitivo.
Un passaggio centrale riguarda gli anticorpi monoclonali anti-Aβ. Queste terapie hanno dimostrato che ridurre il carico amiloide può rallentare il declino cognitivo nelle fasi iniziali della malattia, ma con un beneficio clinico moderato e con la necessità di selezionare attentamente i pazienti, confermare la patologia amiloide con biomarcatori e monitorare il rischio di ARIA. La questione aperta è quindi come integrare il targeting dell’amiloide in strategie più ampie, capaci di proteggere la funzione sinaptica e la resilienza neuronale.
A chiudere il ragionamento è il richiamo alla necessità di rafforzare la ricerca di base sui meccanismi patogenetici dell’Alzheimer. Secondo Südhof, molte sperimentazioni cliniche oggi in corso nascono ancora da ipotesi non sufficientemente fondate: senza chiarire quanti processi contribuiscano alla malattia, se agiscano in modo indipendente o se condividano una radice comune, il rischio è continuare a progettare terapie “per tentativi”. Prima di moltiplicare ulteriormente gli studi clinici, sostiene Südhof, è quindi necessario investire di più nella comprensione dei meccanismi fondamentali della patogenesi: solo una conoscenza più solida della biologia della malattia potrà rendere davvero razionale lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
